Израильские ученые раскрывают секреты меланомы - смертоносного рака кожи

Исследователи Техниона предлагают новый подход к преодолению лекарственной устойчивости меланомы

Одной из характеристик меланомы является быстро вырабатываемая устойчивость к молекулярной противораковой терапии. Однако теперь открытие исследователей медицинского факультета Техниона может помочь решить эту острую клиническую проблему.

Исследование, в рамках которого были обнаружены два белка, играющих главную роль в устойчивости меланомы к лечению, было опубликовано в Журнале исследовательской дерматологии и проводилось профессором Амиром Орианом и доктором Эмили Авитан-Херш (в рамках докторской диссертации) совместно с профессором Зеевом Ронаи из Сэнфордского института медицинских исследований в Калифорнии.

Проф. Амир Ориан и д-р Эмили Авитан-Херш. Фото: пресс-служба Техниона

Согласно мировой статистике, меланома является самой смертоносной формой рака кожи, ежечасно убивая одного человека на планетек. Ожидается, что только в США в этом году от этой болезни умрут около 6850 человек, большинство из которых - мужчины. Хотя в последние годы были достигнуты успехи в целевом и иммунотерапевтическом лечении меланомы, значительный процент пациентов либо вообще не реагирует на эти методы лечения, либо быстро вырабатывает устойчивость к ним.

Во многих случаях меланома возникает в результате мутации в ферменте, называемом BRAF. Эта мутация способствует неконтролируемому делению клеток и предотвращает естественную гибель клеток, что приводит к развитию раковых опухолей, таких, как меланома. Несколько лет назад появились новые лекарства, которые подавляют BRAF, и сегодня они представляют собой главный метод лечения. К сожалению, клетки меланомы быстро развивают устойчивость к этим препаратам, снижая их эффективность и выживаемость пациентов.

«Отличительной чертой» пациентов, которые проявляют устойчивость к лечению меланомы, оказались т.н. «стабилизированные онкопротеины». Онкопротеины - это канцерогенные белки, которые способны превращать здоровые клетки в раковые. Обычно они недолговечны, но в опухолях меланомы у таких пациентов они ненормально стабилизируются, в результате чего растет их количество и канцерогенная активность. В предыдущих экспериментах группы профессора Ориана было обнаружено, что онкопротеины защищаются от естественной деградации с помощью белка, называемого RNF4.

Исследователи обнаружили, что высокие уровни RNF4 в опухолях меланомы состоят в корреляции с плохим прогнозом пациента и устойчивостью меланомы к лечению. Однако еще более примечательным стало другое открытие - онкогенные свойства RNF4 при меланоме (темп роста опухоли, ее формирование и устойчивость к терапии) требуют наличия другого белка, так называемого "фактора инициации трансляции" eIF2α. RNF4 связывается с eIF2α и стабилизирует его, повышая количество p-eIF2α. В свою очередь, p-eIF2α необходим для реализации функций RNF4, включая развитие устойчивости к лечению. Таким образом, два этих белка создают разрушительный порочный круг.

Исследование прошло весь путь от фундаментальных выкладок до клинических испытаний, от клеточной культуры до трансплантатов у  мышей и вплоть до пациентов с меланомой. Результаты показали, что около 40% опухолей у таких пациентов характеризуются повышенным уровнем белка RNF4.

Выяснение функции RNF4 при меланоме и его зависимости от белка eIF2α может позволить медикам предсказать, как меланома у конкретного пациента отреагирует на целевую терапию, что позволит врачам лучше персонализировать ее лечение. Полученные данные также предоставляют учегым возможность найти новый фармакологический способ блокировать эти вредоносные белки, уничтожая таким образом опухоли, устойчивые к традиционным методам лечения.

Источник: MFA
Фото: пресс-служба Техниона